Mekanisme Kerja Hormon Insulin

A.    Definisi, Ciri-ciri, Fungsi,  dan Klasifikasi Hormon

Hormon adalah zat kimia yang terbentuk dalam satu organ atau bagian tubuh dan dibawa dalam darah ke organ atau bagian di mana mereka menghasilkan efek fungsional. Hormon membawa pesan dari kelenjar kepada sel-sel untuk mempertahankan tingkat bahan kimia dalam aliran darah yang mencapai homeostasis.

Hormon memiliki ciri-ciri sebagai berikut.

1.           Diproduksi dan disekresikan ke dalam darah oleh sel kelenjar endokrin dalam jumlah sangat kecil.

2.           Mengadakan interaksi dengan reseptor khusus yang terdapat di sel-sel target.

3.           Memiliki pengaruh mengaktifkan enzim khusus.

4.         Memiliki pengaruh tidak hanya terhadap satu sel target, tetapi dapat pula memengaruhi beberapa sel target yang berlainan.

Istilah Hormon berasal dari kata Yunani “horman” yang berarti menggairahkan, membangkitkan, atau menggerakkan. Hal ini mencerminkan peran hormon yang bertindak sebagai katalis untuk perubahan kimia lainnya pada tingkat sel yang diperlukan untuk pertumbuhan, perkembangan, dan energi. Hormon beredar bebas dalam aliran darah, menunggu untuk dikenali oleh sel target yang menjadi tujuan mereka. Sel target memiliki reseptor yang hanya dapat diaktifkan dengan jenis hormon tertentu. Setelah diaktifkan, sel tahu untuk memulai fungsi tertentu, misalnya mengaktifkan gen atau memproduksi energi kembali.

Berdasarkan senyawa kimia pembentuknya, hormon dapat diklasifikasikan menjadi tiga kelompok sebagai berikut.

1.           Peptida/protein

Hormon peptida memiliki tiga sampai lebih dari 200 residu asam amino, termasuk hipotalamus dan pituitari, demikian juga insulin dan glokagon dari pankreas.  Kelompok hormon ini disekresikan oleh sebagian besar kelenjar endokrin.

2.           Amina

Hormon amina yaitu senyawa-senyawa kecil yang larut di dalam air, terdiri dari kelompok amino, termasuk adrenalin dari medulla adrenal dan hormon-hormon tiroid. Kelompok hormon ini disekresikan oleh kelenjar tiroid dan medula adrenal.

3.           Steroid

Hormon steroid berasal dari kolesterol dan disekresikan oleh korteks adrenal vertebrata (androgen dan estrogen), ovarium, testis,  dan plasenta.  (Lehninger, 1982; Soewoto:2009)

B.     Hormon Insulin

1.      Definisi, Struktur, dan Fungsi  Insulin

Insulin merupakan sejenis hormon peptida yang dihasilkan oleh sel beta dari Langerhans pankreas. Sel beta adalah sejenis sel yang terdapat dalam kelompok sel yang digelar membentuk pepulau (islet of) Langerhans dalam pankreas (Indah: 2004, Wilcox:2005).

Struktur asam amino insulin manusia

Sumber: http://www.bio.davidson.edu

Insulin memiliki struktur dipeptide yang tersusun atas dua rantai asam amino yang dihubungkan oleh jembatan disulfide. Jembatan tersebut menghubungkan struktur helix terminal N-C dari rantai asam amino yang satu (A) dengan struktur sentral helix rantai asam amino lainnya (B). Insulin memiliki 51 asam amino dengan berat molekul 5802. Rantai A memiliki 21 asam amino dan selebihnya dimiliki oleh rantai B (Wilcox, 2005).

Fungsi utama insulin ialah pengawalan keseimbangan tahap glukosa dalam darah dan bertindak meningkatkan pengambilan glukosa oleh sel badan. Kegagalan badan untuk menghasilkan insulin akan menyebabkan glukosa tidak dapat masuk ke dalam dan digunakan oleh sel-sel tubuh. Peningkatan glukosa dalam darah akan menyebabkan penyakit kencing manis yang dikenal sebagai diabetes melitus (Indah, 2004).

2.      Reseptor insulin

Reseptor adalah molekul pengenal spesifik dari sel tempat hormon berikatan sebelum memulai efek biologisnya. Reseptor dapat ditemukan pada  permukaan (membran plasma) ataupun intraseluler. Interaksi hormon dengan reseptor permukaan sel akan memberikan sinyal pembentukan senyawa. Reseptor insulin berupa heterotetramer (α2β2) yang mana terikat lewat ikatan disulfida yang multipel (Indah, 2004). Djoko, dkk (2010) menambahkan bahwa reseptor insulin merupakan reseptor tirosin kinase. Reseptor insulin memediasi aktivitasnya dengan memfosforilasi tirosin pada protein di dalam sel. Protein substrat yang difosforilasi oleh reseptor insulin termasuk protein yang disebut IRS-1 atau Insulin Receptor Substrate 1. Terfosforilasinya ikatan IRS-1 akan meningkatkan afinitas molekul transporter glukosa di membran luar jaringan yang responsif terhadap insulin seperti sel otot dan jaringan lemak, sehingga meningkatkan masuknya glukosa ke dalam sel.

Reseptor insulin dikode oleh gen yang disebut gen IRS 1. Gen IRS 1 ini terletak pada kromosom 2q35–36.1 yang terdiri 2 ekson yang mengandung 64.538 basa. Kodon 927 terletak pada ekson 1. Molekul protein IRS 1 terdiri atas 1.242 residu asam amino dengan berat molekul 131.592 kDa. Fungsi gen tersebut adalah menyandi sintesis protein IRS 1 yang diekspresikan secara luas pada jaringan yang peka insulin, yaitu otot skelet, hepar, jaringan adiposa, dan sel beta pankreas (Djoko, dkk:2010).

3.      Biosintesis Insulin

Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin (precursor hormon insulin) pada retikulum endoplasma kasar oleh sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase, preproinsulin mengalami pemecahan sehingga terbentuk proinsulin, yang kemudian dihimpun dalam gelembung-gelembung (secretory vesicles) dalam sel tersebut. Di sini, dengan bantuan enzim peptidase, proinsulin diurai menjadi insulin dan peptida-C (C-peptide) yang keduanya sudah siap untuk disekresikan secara bersamaan melalui membran sel (Manaf:2006).

4.      Sekresi insulin

Sekresi insulin adalah proses yang membutuhkan energi dan melibatkan sistem mikrotubulus mikrofilamen dalam sel  β pulau Langerhans. Sejumlah perantara (mediator) terlibat dalam proses pelepasan insulin. Insulin disekresikan dalam sel  β normal sebagai reaksi terhadap stimulus glukosa dengan mode bifasik dengan lonjakan  dini (fase awal) yang diikuti dengan peningkatan sekresi insulin secara progresif (fase kedua) sepanjang ada stimulus hiperglikemik.

Setelah adanya rangsangan oleh molekul glukosa. Tahap pertama sekresi insulin adalah proses glukosa (masuk ke dalam sel) melewati membran sel. Glukosa masuk ke dalam sel secara difusi dengan bantuan GLUT-2 glucose transporter. Glucose transporter adalah senyawa asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel yang berperan dalam proses metabolisme glukosa yang berfungsi sebagai “kendaraan” pengangkut glukosa masuk dari luar kedalam sel jaringan tubuh. Kemudian intraseluler glukosa dimetabolisme (glikolisis dan fosforilasi) membentuk ATP. Molekul ATP yang terbentuk, dibutuhkan untuk tahap selanjutnya yakni proses mengaktifkan penutupan K channel pada membran sel. Pembentukan ATP yang telah berlangsung akan mengakibatkan terjadinya peningkatan rasio ATP/ADP dan kadar glukosa intraseluler yang tinggi menyebabkan depolarisasi membran sel serta menginduksi penutupan KATP channel pada permukaan sel. Kemudian diikuti oleh tahap pembukaan Cell-surface voltage dependent Calsium channels (Ca channel). Keadaan inilah yang memungkinkan masuknya ion Ca ke dalam sel β sehingga menyebabkan peningkatan kadar ion Ca intrasel dan memicu exocytosis insulin. Selanjutnya molekul insulin masuk ke dalam sirkulasi darah terikat dengan reseptor. Ikatan insulin dan reseptornya membutuhkan GLUT-4 glucose transporter untuk dapat masuk ke dalam sel otot danjaringan lemak, serta uptake glukosa dengan  efisien, yang akhirnya menurunkan kadar glukosa dalam plasma (Manaf:2006).

Sekresi insulin

Sumber: http://eprints.undip.ac.id

Berikut beberapa faktor yang memengaruhi sekresi insulin.

a.             Glukosa

Peningkatan konsentrasi glukosa  dalam plasma merupakan faktor fisiologik paling penting yang mengatur sekresi insulin. Konsentrasi ambang bagi sekresi tersebut adalah kadar glukosa  puasa plasma (80-100 mg/dl) dan respon maksimal diperoleh pada kadar glukosa yang berkisar dari 300 hingga 500 mg/dl. Dua buah mekanisme yang berbeda pernah dikemukakan untuk menjelaskan bagaimana glukosa mengatur sekresi insulin. Salah satu hipotesis mengatakan bahwa pengikatan glukosa dengan reseptor yang kemungkinan terletak pada membran sel  β akan mengaktifkan mekanisme pelepasan. Hipotesis kedua mengemukakan bahwa metabolit intrasel atau kecepatan aliran metabolit lewat suatu lintasan seperti jalan  pintas pentosa fosfat, siklus asam sitrat atau pun lintasan glikolisis turut terlibat.  Ada bukti lewat eksperimen yang mendukung kedua posisi. 

b.             Faktor hormonal

Sejumlah hormon mempengaruhi pelepasan insulin. Preparat agonis α adrenergik, khususnya epinefrin menghambat pelepasan insulin, bahkan setelah proses pelepasan ini dirangsang oleh glukosa. Preparat agonis  β adrenergik merangsang pelepasan  insulin, yang mungkin dengan cara meningkatkan cAMP intrasel. Pajanan yang terus menerus dengan hormon pertumbuhan, kortisol, laktogen plasenta,  estrogen dan progestin dalam jumlah yang berlebihan juga akan meningkatkan  sekresi insulin. Karena itu, sekresi insulin meningkat jelas selama  trimester terakhir kehamilan.

c.             Preparat farmakologi

Banyak obat merangsang sekresi insulin, tetapi senyawa sulfonilurea digunakan paling sering untuk pengobatan pada manusia.

5.      Mekanisme Kerja Insulin

Insulin berperan penting dalam pengendalian metabolisme. Insulin yang disekresikan oleh sel β pankreas akan langsung diinfusikan ke dalam hati melalui vena portal, yang kemudian akan didistribusikan ke seluruh tubuh melalui peredaran darah. Efek kerja insulin yaitu membantu transpor glukosa dari darah ke dalam sel. Akibatnya, glukosa darah akan meningkat dan kebutuhan energi sel tubuh akan terpenuhi. Warta Medika (2008) memaparkan bahwa saat dan setelah makan, karbohidrat yang kita konsumsi akan segera dipecah menjadi gula dan masuk aliran darah dalam bentuk glukosa. Glukosa adalah senyawa siap pakai untuk menghasilkan energi. Ketika keadaan normal, tingginya kadar glukosa setelah makan akan direspon oleh kelenjar pankreas dengan memproduksi hormon insulin. Adanya insulin, glukosa akan segera masuk ke dalam sel Selain itu, dengan bantuan insulin, kadar glukosa yang lebih dari kebutuhan akan disimpan di dalam hati (liver) dalam bentuk glikogen. Jika kadar glukosa darah turun, misalnya saat puasa atau di antara dua waktu makan, glikogen akan dipecah kembali menjadi glukosa untuk memenuhi kebutuhan energi.

Di samping itu, insulin juga memiliki pengaruh terhadap metabolisme, baik metabolisme karbohidrat, lipid, maupun protein, serta mineral. Insulin akan meningkatkan lipolisis, serta meningkatkan transpor asam amino masuk ke dalam sel. insulin juga berperan dalam modulasi transkripsi, sintesis DNA, dan replikasi.

C.    Defisiensi Insulin

Jika jumlah insulin dalam tubuh seseorang sedikit, sel-sel tubuh akan kekurangan bahan sumber energi sehingga tidak dapat memproduksi energi sebagaimana seharusnya. Berikut beberapa kelainan yang dapat terjadi jika seseorang kekurangan insulin.

1.     Kelainan pada pankreas sehingga insulin tidak dapat diproduksi. Keadaan ini disebut penyakit diabetes tipe 1.

2.         Pankreas tetap dapat menghasilkan insulin, tetapi jumlahnya tidak memadai, atau jumlah produksi insulin masih normal, tetapi sel tubuh tidak dapat menggunakannya (resisten). Keadaan terakhir ini disebut diabetes tipe 2 (Warta Medika, 2008).

Diabetes tipe 1 maupun tipe 2, sama-sama mengakibatkan meningkatnya kadar glukosa dalam darah. Jika keadaan ini berlangsung lama dan tidak diobati, akan timbul berbagai komplikasi seperti kebutaan, kerusakan saraf, kerusakan ginjal, dan luka yang tidak kunjung sembuh. Penderita diabetes tipe 1 biasanya mutlak membutuhkan insulin. Berbeda halnya dengan diabetes tipe 2. Insulin baru diberikan jika obat-obatan antidiabetes sudah tidak mempan lagi (Warta Medika, 2008).

Seiring dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi, insulin dapat diperoleh dari luar tubuh dan diproduksi secara massal melalui rekayasa genetika. Pada tahun 1978, para ilmuwan dari Genetch dan Duerte California Medical Center berhasil melakukan kloning gen untuk insulin manusia. Dua tahun berikutnya, para peneliti berhasil memasukkan gen manusia, yaitu gen pengkode produksi protein interferon ke dalam bakteri. Tahun 1982, US FDA menyetujui obat pertama hasil rekayasa genetika yaitu insulin yang diproduksi oleh bakteri.

D.    Daftar Pustaka

Davidson. 2002. My Favorite Protein: Insulin, diakses dari http://www.bio.davidson.edu pada tanggal 14 Juli 2013.

Djoko, dkk. 2010. Protein Reseptor Tirosin Kinase (Insulin Reseptor Substrate 1 (IRS 1)), diakses dari http://id.shvoong.com pada tanggal 15 Juli 2013. 

Hafiz, Soewoto. 2009. Hormon-hormon yang Berperan dalam Proses Metabolisme. Dep. Biokimia dan Biologi Molekuler F.K.U.I

Indah, Mutiara. 2004. Mekanisme Kerja Hormon. Fakultas Kedokteran Universitas Sumatra Utara, diakses dari http://www.usu.ac.id  pada tanggal 31 Mei 2010.

Lehninger, A.L. 1982. Dasar Dasar Biokimia. Erlangga. Jakarta.

Manaf, Asman. 2006. Insulin: Mekanisme Sekresi dan Aspek Metabolisme. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Hal 1890, diakses dari http://www.scribd.com pada tanggal 15 Juli 2013.  

Prabawati, R. K. 2012. Mekanisme seluler dan Molekuler Resistensi Insulin. Program Pascasarjana Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang.

Warta Medika. 2008. Peran Hormon Insulin, diakses dari  http://www.wartamedika.com pada tanggal 31 Mei 2010.

Wilcox, Gisela. 2005. Insulin and Insulin Resistance. Clin Biochem Rev. 2005 May: 26(2): 19-39.

Http://eprints.undip.ac.id/30688/3/Bab_2.pdf